В мировой нозологической структуре ревматических заболеваний остеоартрит (ОА) занимает ведущее место. На сегодняшний день ОА страдают более 250 млн больных. Распространенность в пересчете на всех жителей России 18 лет и старше составила 13% [1]. В связи со старением населения к 2020 г.ОА может стать четвертой по значимости причиной инвалидизации [2].
Представления о патогенезе ОА существенно дополнены и претерпели определенные изменения.Ранее патологию суставного хряща считали следствием возрастных дегенеративных процессов на фоне повышенной статико-динамической нагрузки на сустав. В настоящее время показано, что ключевая роль в развитии ОА принадлежит воспалению и нарушению метаболизма хряща и субхондральной кости, которые приводят к нарушению баланса между анаболическими и катаболическими процессами [3]. В основе нарушения метаболизма и функциональных свойств хрящевой ткани лежит нарушение обмена базисного элемента — протеогликанов. Одним из характерных признаков деструкции хряща является потеря матриксом гликозаминогликанов: хондроитинсульфата, кератансульфата, гиалуроновой кислоты.В результате происходит дегидратация хряща, дезорганизация и разрыв коллагеновых волокон. Важным фактором развития ОА является воспаление. Механизм воспалительной деградации хряща связан с выработкой провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1β и 6, фактора некроза опухоли-α и др.). Они,в свою очередь, способствуют высвобождению ферментов, повреждающих коллаген. Речь, в частности,идет о коллагеназе, эластазе, пептидазе [4].
Лечение должно быть направлено на снижение выраженности симптомов и замедление прогрессирования патологии. Это позволит уменьшить негативное влияние ОА на функциональную активность сустава и качество жизни пациентов, в долгосрочной перспективе — потребность в аналгезии и эндопротезировании. В настоящее время существует несколько международных руководств по управлению ОА. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) регулярно публикует рекомендации по лечению ОА коленного сустава, в которых определена приоритетность разных терапевтических вмешательств. Эксперты исходят из эффективности (уменьшение выраженности боли, улучшение функции сустава), безопасности (сокращение риска развития нежелательных явлений), структурно-модифицирующего действия,фармакоэкономики методов лечения. На конгрессе ESCEO в 2019 г. в Париже на основе доказательной системы GRADE были сформулированы положения,согласно которым клинический арсенал врача предполагает применение нефармакологических, фармакологических, а при необходимости и хирургических методов. Тем не менее, несмотря на значительное число лечебных подходов и создание новых лекарственных препаратов, эффективность лечения пациентов с ОА остается неудовлетворительной, что неизбежно диктует необходимость создания программ эффективной комплексной терапии. Среди фармакологических методов лечения основное место занимают симптоматические (анальгетики, опиоиды,нестероидные противовоспалительные препараты —НПВП) и структурно-модифицирующие препараты (Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis — SYSADOA). Первые относятся к средствам быстрого действия, вторые — отсроченного [5]. Хондроитина сульфат можно рассматривать как препарат, обеспечивающий долгосрочный симптом-модифицирующий эффект при ОА, защиту суставного хряща и замедление прогрессирования заболевания [6]. Кроме того, частота нежелательных явлений на фоне такой терапии сопоставима с частотой побочных эффектов при приеме плацебо.
Вместе с тем растет интерес к местному (локальному, топическому) применению препаратов при ОА. Однако их использование имеет более низкую эффективность по сравнению с парентеральными и пероральными формами в силу барьерной функции дермы. Применение немедикаментозных методов воздействия с учетом длительности лечения ОА, профилактики побочных эффектов медикаментов, патогенетических механизмов представляется достаточно интересным при разработке комплексных методов воздействия. Магнитное поле (МП), являясь физиологичным, хорошо переносимым большинством пациентов методом физического воздействия, достаточно эффективно взаимодействует с медикаментозными препаратами, не нарушая их структуру и фармакологические свойства. Кроме того, МП обладает собственным терапевтическим эффектом — уменьшает воспаление, боль, снимает спазм мышцы, улучшает кровоснабжение и трофику суставов.
Имеющиеся в современной литературе клинические данные об использовании трансдермальных форм лекарственных препаратов при ОА в основном касаются определения эффективности и безопасности изолированного аппликационного введения медикаментов. Публикации по магнитофорез у этих групп препаратов достаточно малочисленны,содержат недостаточное количество фактов, характеристик, групп сравнения.
Цель исследования — определение эффективности и переносимости комбинированной терапии с использованием магнитофореза хондропротектора (бегущее МП и аппликации хондроксида — трансдермальная гелевая форма) у пациентов с ОА коленного сустава.
Материал и методы
На экспериментальном этапе исследования была изучена стабильность хондроксида под действием физических факторов, в частности бегущего импульсного МП (БИМП) с величиной индукции 20 мТл, частотой 6,23 Гц при экспозиции 60 мин (превышающей стандартное время проведения процедуры у пациента) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым и амперометрическим детектированием. В модельной среде методом спектрофотометрии по калибровочным графикам стандартной гелевой формы препарата был изучен массоперенос хондроксида под влиянием МП.
В клинический этап исследования были включены 65 пациентов с ОА коленного сустава II—III степени по классификации Kellgren—Lawrence. Диагноз был подтвержден клинически и рентгенологически. Все пациенты удовлетворяли диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов(American College of Rheumatology — АСR).
Критериями включения в исследование являлись:возраст старше 18 лет; установленный диагноз ОА коленного сустава; рентгенологическая стадия менее IV (по Kellgren—Lowrense), длительность ОА не менее 2 лет; общее удовлетворительное самочувствие и/или отсутствие заболеваний, влияющих на интерпретацию результатов исследования; подписанное информированное согласие.
Критерии невключения: возраст моложе 18 лет; беременность, рентгенологическая стадия ОА IV (по Kellgren—Lowrense); явления выраженного синовита; проведение внутрисуставных инъекций в период исследования; лечение глюкокортикостероидами в течение последнего месяца перед началом исследования; сахарный диабет 1-го типа; наличие других ревматологических заболеваний в активной фазе(ревматоидный артрит, системная красная волчанка,реактивный артрит); лекарственная непереносимость препарата хондроксид; наличие заболеваний и состояний, являющихся противопоказаниями к назначению магнитотерапии (МТ).
Для магнитофореза применяли серийный аппарат низкочастотной импульсной МТ АЛМАГ+ (БИМП)с величиной индукции 20 мТл, частотой 6,25 Гц при экспозиции 20 мин на сустав. Количество процедур — 12. Методика МТ соответствовала требованиям клинических рекомендаций [7]. При проведения магнитофореза наносили гелевую форму хондроксидана область коленного сустава в разовой дозе препарата, 1 раз в сутки, непосредственно перед наложением магнитного индуктора для проведения процедуры.В 1-ю группу вошли 25 пациентов (средний возраст 70,73±7,8 года, продолжительность заболевания 11,72±4,5 года), среди которых большинство — 18 (72%) больных — имели II—III рентгенологическую стадию ОА (по Kellgren—Lowrense). Пациенты 1-й группы получали магнитное воздействие БИМП на область коленного сустава с предварительно нанесенной гелевой формой хондроксида (БИМП+ хондроксид).
Во 2-ю группу были включены 20 пaциентoв(средний вoзpacт 67,3±8,4 года, средняя пpoдoлжительнocть заболевания 7,86±2,5 года), среди которых 13 (65%) больных по данным рентгенологического обследования имели II стадию ОА (по Kellgren—Lowrense), 4 (20%) — III стадию. Пациентам 2-йгруппы проводились плацебо-процедуры МТ на область коленного сустава с предварительно нанесенной гелевой формой хондроксида (МТ-плацебо +хондроксид).
В 3-ю группу вошли 20 пациентов (средний возраст 66,5±5,9 года, давность заболевания 8,12±3,4 года), среди которых у 17 (85%) больных была выявлена II—III стадия ОА. Больные 3-й группы получали только терапию БИМП без локальной терапии хондроксидом (БИМП) (табл. 1).
Дизайн исследования предусматривал два визита к врачу: 1-й визит — скрининг и начало лечения, 2-й — через 15 сут после начала лечения (завершение курса). При всех визитах проводилась оценка функционального статуса и качества жизни.
Для оценки эффективности лечения:
- анализировали интенсивность боли в коленном суставе по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)до и после проводимой терапии;
- по индексу оценки ОА (Western Ontario andMcMaster Universities — WOMAC) в баллах определяли динамику по 4 позициям (болевой синдром,скованность, функциональная активность, суммарный индекс);
- анализировали рентгенологическую динамику по критериям OMERACT-OARSI. Для оценки качества жизни использовали Европейский опросник оценки качества жизни по пяти компонентам(European Quality of Life Questionnaire — EQ-5D).
Оценка безопасности осуществлялась на протяжении всего исследования. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica Base 6.0. При описании признаков применяли среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение(SD), при сравнении зависимых групп по количественному признаку — t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при уровне значимости p<0,05.
Результаты
При проведении экспериментального исследования установлено, что воздействие БИМП (20 мТл, 6,25 Гц при экспозиции 60 мин) не изменяет состав гелевой формы хондропротектора. Это свидетельствует о стабильности хондроксида и возможности его использования при магнитофорезе. В модельной среде методом спектрофотометрии по калибровочным графикам было выявлено, что высвобождение препарата из гелевой формы при воздействии вышеуказанных параметров МП происходит в значительно большей мере и существенно превосходит количество вышедшего лекарственного вещества при аппликации. Через 5 мин увеличение массопереноса хондроксида превысило разницу между аппликацией и магнитофорезом на 12%,через 10 мин — на 14,2%, через 15 мин — на 23%,через 20 мин — на 29%, через 30 мин — на 30%, через 60 мин — на 32%. Кроме того, было дополнительно установлено, что при прекращении воздействия БИМП (величина индукции 20 мТл, 6,25 Гцпри экспозиции 20 мин) еще в течение 60 мин сохраняется усиленное всасывание препарата (вышена 24% по сравнению с аппликационным введением). Таким образом, магнитофорез хондроксида можно проводить при стандартных параметрах МП, увеличение времени воздействия существенно не влияет на массоперенос хондроксида. При этом следует учесть, что сохранение геля в месте воздействия пролонгирует его повышенное всасывание по сравнению с аппликационной методикой.
При проведении клинического этапа исследования пациенты на момент первого осмотра имели умеренный уровень боли в области коленного сустава в покое и при пальпации, определяемый по ВАШв сантиметрах от 0 до 10. Показатель интенсивности боли соответствовал величинам в покое и при пальпации сустава: 4,0 и 4,49 см соответственно — в 1-йгруппе (БИМП + хондроксид), 1,35 и 1,74 см — во 2-йгруппе (МТ-плацебо + хондроксид), 3,01 и 3,0 см —в 3-й группе (БИМП).
Наибольшую выраженность боли (средней интенсивности) пациенты испытывали при функциональной нагрузке — подъем по лестнице и движение: 7,05 и 7,16 см соответственно — в 1-й группе БИМП + хондроксид); 4,0 и 3,41 см — во 2-й группе (МТ-плацебо + хондроксид); 6,4 и 4,2 см — в 3-йгруппе (БИМП).
Данные об уровне боли при ОА коленного сустава совпадали со статистическими сведениями по альгометрической характеристике для пациентов,имеющих II—III рентгенологическую стадию ОА, и с условиями рандомизации пациентов при отборе. По данным И.В. Меньшиковой и соавт. (2010), между показателями по ВАШ и стадиями ОА нет статистически значимой корреляции (коэффициент Пирсона — 0,24) [10]. Тем самым подтверждается постулат о том, что рентгенологическая картина и степень структурных нарушений не связаны с выраженностью болевого синдрома. Таким образом, при оценке интенсивности боли в процессе проводимой терапии целесообразно использовать не абсолютные значения показателя, а его динамику (Δ).
На фоне проведенной терапии в конечной точке исследования была отмечена выраженная динамика интенсивности болевого синдрома во всех группах наблюдения (табл. 2). При использовании магнитофореза в 1-й группе (БИМП + хондроксид) было зарегистрировано выраженное снижение показателей выраженности боли по всем анализируемым параметрам (p<0,02), что соответствовало уровням «легкая боль» при функциональной нагрузке и «практическое отсутствие боли» в покое и при пальпации.Во 2-й группе (МТ-плацебо + хондроксид) также имело место достоверное улучшение показателей по ВАШ (p<0,05).
При проведении МТ в 3-й группе (БИМП) также наблюдалось достоверное снижение показателя выраженности боли в покое на 40%, при пальпации —на 33,3% (р<0,05), в меньшей степени было выявлено снижение боли при движении — на 19,05%, при подъеме по лестнице — на 18,75%.
При анализе результатов лечения между группами сравнения по снижению интенсивности боли был зафиксирован более выраженный достоверный эффект в группе пациентов, получавших магнитофорез хондроксида (рис. 1).
При анализе динамики показателя «скованность»по индексу WOMAC был определен достоверный позитивный эффект в группе пациентов, получавших магнитофорез: динамика уменьшения скованности после лечения достигла значения 43,67% (утро)и 62,5% (день) (р<0,02). Во 2-й группе снижение значения показателя достигло уровня 37,23 и 37,71% соответственно (р>0,05). В 3-й группе (БИМП) достоверно (на 40%, р<0,05) снизилось значение показателя утренней скованности. Полученные данные служат доказательством симптом-модифицирующего эффекта как МП, так и применяемого хондропротектора.
Оценка данных опросника WOMAC по шкале«функциональная недостаточность» позволяет установить степень ограничения базовых активностей при осуществлении пациентом повседневной деятельности. Оценка определяет ограничения мобильности пациента по 17 параметрам, влияющим на качество жизни. В 1-й группе (БИМП + хондроксид) значимое улучшение было зафиксировано в 7 из 17 видов активности и составило от 43,7% («затруднение при одевании носков») до 83% («затруднения в кровати в положении лежа») (р<0,02). Во 2-й группе статистически значимые улучшения были выявлены только по 2 показателям. В 3-й группе (БИМП) наблюдалось достоверное улучшение по 7 показателям из 17, которое составило от 60% («затруднения в кровати в положении лежа») и 54,54% («затруднение подъема с кровати») до 40% («затруднение похода за покупками») (р<0,05).
Международный опросник EQ-5D, который использовали в настоящем исследовании для оценки качества жизни, состоит из двух частей: профиля«состояния здоровья» (EQ-5Q profilе) и количественного показателя «индекса здоровья» (EQ-5Q utility).
По опроснику EQ-5D на момент включения в исследование проблемы со здоровьем отмечали в той или иной степени пациенты всех групп. При первичном осмотре у всех пациентов по профилю качества жизни имелись проблемы средней степени выраженности (табл. 3), которые затрагивали передвижение в пространстве и осуществление повседневной активности. В качестве выраженных проблем отмечались боль и дискомфорт, а также наличие тревоги и депрессии. При проведении магнитофореза(1-я группа) было отмечено снижение анализируемых показателей в диапазоне от 11,1 до 21,13%, что оценивается как «выраженный эффект вмешательства» (0,28 балла).
Применение МТ на область коленного сустава вызывало удовлетворительный эффект. Применение плацебо-МТ в комбинации с хондроксидом оценивалось как «удовлетворительно» только по профилю передвижение в пространстве (0,28 балла), в остальных случаях — как «минимальный эффект» (0,12—0,18 балла) и «нет эффекта» (повседневная активность 0,05 балла).
Исследование динамики EQ-5Q utility по опроснику EQ-5D позволило выявить после окончания курса терапии повышение значений индекса во всех группах наблюдения (рис. 2). Анализ EQ-5Q profilе показал достоверное улучшение качества жизни (процент прироста) в группе пациентов, получавших магнитофорез препарата хондроксид (+32,21%, р<0,05).
Анализ эффективности лечения по критерию OMERACT-OARSI продемонстрировал высокий процент ответа на терапию с использованием как магнитофореза хондропротектора (68,1%), так и применения БИМП на коленный сустав (52,23%) (рис. 3).
Нежелательные явления
На основании анализа 65 случаев наблюдения за пациентами с ОА, участвовавшими в клиническом исследовании, по данным опроса, осмотра области коленного сустава не было выявлено неблагоприятных событий, недостатков аппарата АЛМАГ+,а также не было претензий к используемой трансдермальной форме медикамента. Переносимость курса МТ, магнитофореза с препаратом хондроксид была хорошая. Оснований для приостановки и досрочного завершения исследования не возникало.
Обсуждение
Лечение ОА направлено на купирование основных симптомов болезни — уменьшение боли и улучшение функции суставов. Большинство применяемых для этой цели препаратов являются НПВП. Однако их применение ассоциируется с большим спектром нежелательных реакций. Кроме того, при наличии коморбидности их назначение в силу разных причин также лимитировано. С появлением SYSADOA, таких как хондроитина сульфат, появилась возможность влиять не только на симптомы заболевания через воздействие на определенные патологические механизмы ОА, но и на его прогрессирование. Помимо этого, SYSADOA обладают высоким профилем безопасности [7], имеют разные формы введения. Растет внимание к использованию местного (локального, топического) применения хондропротекторов при ОА.
Вместе с тем их использование имеет более низкую эффективность по сравнению с парентеральными и пероральными формами в силу барьерной функции дермы. В качестве химических энхансеров (усилителей) трансдермального переноса препарата используется вазелин-ланолиновая основа, а также диметилсульфоксид (ДМСО). Однако, учитывая значительный размер частиц основного вещества (хондроитин сульфата), пассивный транспорт через дерму ограничен.
Для трансдермального активного переноса целесообразно использовать физический энхансер — локальное воздействие на сустав МП. Ранее было проведено физико-химическое и клиническое обоснование проведения ультрафонофореза и лазерофореза(фотофореза) хондроксида [8]. Настоящее исследование подтверждает физико-химические возможности использования магнитофореза хондроксида, а также эффективность сочетанного фармако-физического воздействия в клинической практике. Магнитофорез включен в Номенклатуру медицинских услуг (новая редакция) (Приказ МЗ РФ №804-н от 13.10.17) (А.17.30.04).
БИМП благодаря собственному физиологичному, хорошо переносимому большинством пациентов воздействию достаточно эффективно взаимодействует с фармацевтическими препаратами, не нарушая их структуру и свойства, что позволяет отнести его к группе физических энхансеров — усилителей фармакологического эффекта [9]. Импульсное низкочастотное МП при использовании оптимальных терапевтических параметров воздействия (за счет эффектов Лоренца и Холла) обладает собственным симптом-модифицирующим действием — уменьшает боль и воспаление, снимает спазм мышц, улучшает кровоснабжение и трофику суставов, что благоприятно воздействует на функциональное состояние опорно-двигательного аппарата.
Настоящее исследование показало достаточную эффективность и безопасность метода применения импульсного низкочастотного бегущего МП как в виде самостоятельного метода лечения, таки в виде сочетанного способа воздействия с использованием МП от аппарата АЛМАГ+ и гелевой формы препарата хондроксид. При анализе динамики показателя по ВАШ и индексу WOMAC в исследуемых группах установлен позитивный анталгический эффект (по значению дельты между исходным и конечным показателем, а также процентного изменения по отношению к исходной величине) во всех группах наблюдения. Выраженность эффекта была в 1,5—2 раза выше при сочетании хондропротектора и БИМП (магнитофорез). Отмечен позитивный эффект в отношении нормализации функциональных нарушений, ограничений мобильности,что в конечном итоге влияет на показатели качества жизни пациента с ОА.
Заключение
Таким образом, применение метода магнитофореза с использованием магнитотерапевтического аппарата АЛМАГ+ и локальной терапии трансдермальной формы хондроксида позволяет получить достоверный положительный клинический эффект при лечении пациентов с ОА коленного сустава, что выражается в уменьшении болевого синдрома, скованности, улучшении функциональных характеристик,а также повышении качества жизни. Наряду с высокой эффективностью метод обладает хорошей переносимостью и при применении не вызывает неблагоприятного воздействия.
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
